Im August 2011 wurde an der Feinberg School of Medicine in Chicago (USA) ein weiteres Gen identifiziert, das für eine spezifische Form der ALS verantwortlich ist. Die Ergebnisse der langjährigen um die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Teepu Siddique wurden in der führenden Wissenschaftszeitschrift „Nature“ publiziert. Tatsächlich sind die Forschungsergebnisse von großer Bedeutung und stellen einen wesentlichen Fortschritt nach der Identifizierung der ersten ALS-Gene 1993 (SOD1) und 2008 (TDP-43) dar. Den Wissenschaftlern in Chicago ist es gelungen, in 5 Familien mit einer erblichen Verlaufsform der ALS (FALS) Mutationen im Ubiquilin 2-Gen (UBQLN2) als Ursache der ALS nachzuweisen. Der Gen-Nachweis wurde in einer sehr spezifischen ALS-Variante geführt: von 40 betroffenen Patienten in insgesamt 5 Familien wiesen 8 Patienten eine Kombination von ALS mit Demenz auf. Bei einem anderen Teil der Gen-Träger trat die ALS-Erkrankung bereits im frühen Jugendalter auf. Beide klinische Merkmale – die Entwicklung eine Demenz und der jugendliche Krankheitsbeginn sind von der typischen ALS unterschiedlich. Weiterhin waren ausschließlich männliche Patienten von dieser FALS betroffen. Die Bedeutung der Ubiquilin 2-Befunde geht jedoch über die Aufklärung der speziellen FALS-Variante hinaus, da das UBQLN2-Gen eine grundsätzliche Bedeutung für neurodegenerative Prozesse aufweisen kann. Bereits mehr als 30 Jahre ist bekannt, dass bei der ALS Ubiquitin-positive Einschlüsse in den motorischen Nervenzellen mikroskopisch nachweisbar sind „strähnenartige“ Einschlüsse (skein-like inclusions, engl.).

Ubiquitin ist ein bekanntes Eiweiß, das für den Abbau und Entsorgungsprozess von Eiweißen (Proteinen) in der menschlichen Zelle verantwortlich ist. Ubiquitin ist selbst ein Eiweiß, das sich an zu entsorgende Proteine anlagert und für die Entsorgungsmaschinerie der Körperzelle markiert. In einer gesunden Nervenzelle werden „verbrauchte“ Eiweiße durch Ubiquitin gebunden und vom Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) abgebaut und in Einzelteilen aus der Zelle entfernt. Ubiquilin2 ist offensichtlich ein wichtiger Bestandteil des UPS und für den Abtransport „Zellmüll“ verantwortlich. Mutationen im Ubiquilin2-Gen führen wahrscheinlich nach den Ergebnissen der „Nature“-Publikation zu einer Störung der UPS-Funktion und damit zu einer Anhäufung von „ Zellmüll“ in der motorischen Nervenzelle. Diese Hypothese wird dadurch unterstützt, das Ubiquilin2 bei bisher allen untersuchten ALS-Patienten in den charakteristischen „strähnenartigen Einschlüssen“ nachweisbar war. Aufgrund dieses Befundes ist anzunehmen, das Ubiquin2 über die seltene FALS hinausgehend eine grundsätzliche Bedeutung für neurodegenerative Prozesse bei der ALS haben wird. Einschränkend ist festzustellen, dass auch TDP-43 eine ähnliche Rolle zukommt. Auch dieses Protein ist in den „strähnenartigen Einschlüssen“ nachgewiesen worden, so dass auszuschließen ist, das Ubiquilin 2 die „einzige“ Ursache der ALS darstellt. Weltweit werden (auch an Blutproben von ALS-Patienten unserer Ambulanz) Untersuchungen durchgeführt, die keine FALS, sondern eine klassische nicht-erbliche Form der Erkrankung aufweisen. Diese Untersuchung wird weiteren Aufschluss darüber liefern, inwieweit Ubiquilin2 eine generelle Bedeutung für die ALS aufweist. Mit diesem Wissen wird ein transgenes Mausmodell der ALS produziert, das die experimentelle Entwicklung und Testung von neuartigen Medikamenten ermöglicht, die im fehlerhaften Ubiquilin-vermittelten Entsorgungsprozess der menschlichen Nervenzelle eingreifen. An dieser Stelle müssen die berechtigten, aber medial-überzogenen Erwartungen relativiert werden. Die populationsgenetischen Untersuchungen des Ubiquitin2-Gens bei der typischen (nicht-erblichen) ALS und die Entwicklung eines Tiermodells wird mehrere Monate und unter Umständen wenige Jahre in Anspruch nehmen. Erst nach Etablierung des Tiermodells ist erfahrungsgemäß eine Prognosebestimmung für den Entwicklungsaufwand von Medikamenten möglich, der gemeinhin mehrere Jahre in Anspruch nimmt. Trotz dieser zu erwartenden Zeitabläufe stellen die Forschungsergebnisse zu Ubiquilin einen wichtigen Fortschritt der ALS-Forschung dar.