Der internationale ALS-Kongress 2011 fand vom 30.11.- 03.12.2011 in Sydney (Australien) statt. Das bestimmende Thema der gesamten Tagung waren die neuen genetischen Befunde bei der familiären ALS. Im Zentrum der Diskussion stand die Erstbeschreibung von Mutationen im C9ORF72-Gen (unsere Nachrichten 10-2011).

C9ORF72 scheint eine größere Rolle für die familiäre, aber auch in Teilen für die nicht-erbliche ALS zu spielen, als noch vor 2 Monaten vermutet. Ein internationales Konsortium aus Großbritannien, Finnland und den USA konnte zeigen, dass bis zu 40 % aller ALS-Patienten mit einer familiären Erkrankungsform Mutationen im C9ORF72-Gen tragen. Das Konsortium wird von Brian Traynor geleitet, der am National Institute for Aging in Baltimore (USA)tätig ist. In einem Expertenvortrag legte er die aktuellen Befunde dar, die in der Zeitschrift „Neuron“ am 20.10.2011 publiziert wurden. Das C9ORF72-Gen verschlüsselt die Information über ein bisher unbekanntes Eiweiß (Protein), das beim Menschen eine reguläre und wichtige Funktion im zentralen Nervensystem auszuüben scheint. In einem regulatorischen Bereich dieses Gens (Anm.: intronische Sequenzen) befindet sich eine Wiederholungssequenz (wiss.: Hexanuleotid-Repeat), die in der Normalbevölkerung eine Länge von 2-24 Einheiten aufweist. Bei Patienten mit ALS zeigen sich mehrere hunderte bis tausende von Wiederholungen, die wahrscheinlich keinendirekten Einfluss auf das C9ORF72-Eiweiß ausüben, sondern vielmehr eine toxische Funktion haben. Es ist davon auszugehen, dass die pathologische Anreicherung von regulatorischen Bereichen im Erbmateriale negative Effekte in der Eiweißproduktion von Nervenzellen hat (Anmerkung für wissenschaftliche Leser: Die Anreicherung einer intronischen Repeate-Expansion führt zu veränderten und expandierten Pre-mRNA und Generation von RNA-Spezies, die in der Zelle akkumulieren).

Die Identifizierung von pathologischen Veränderungen im C9ORF72-Gen ist einerseits ein großer Fortschritt, andererseits deutet sich ein komplexer Krankheitsmechanismus an. Die negativen Effekte der C9ORF72-Mutation sind höchstwahrscheinlich nicht am Ort der Veränderung selbst, sondern an einem bis jetzt unbekannten Wirkort innerhalb der Nervenzelle. Der Befund ist dennoch hoch zu bewerten, da die Mutation sehr hoch ist und damit ein wesentlicher Teil der familiären ALS, von der genetischen Zuordnung als aufgeklärt gilt (bis mit bis zu 40 % aller familiären ALS-Patienten). Die britische Neurologin Pamela Shaw beschreibt die C9ORF72-Mutation bei 50 % der familiären ALS-Patienten, aber auch bei 7 % der sogenannten sporadischen ALS. Pathologische Daten zeigen, dass Patienten mit C9ORF72-Mutationenen auch Akkumulationen des ALS-typischen TDP-43-Proteins aufweisen.

Eine Hypothese besteht darin, dass verschiedene Mutationen, so auch von C9ORF72, zu einer schädlichen Anreicherung des Proteins TDP-43 in motorischen Nervenzellen und zu einer Degeneration der Nervenzellen führen. Eine mögliche Therapiestrategie bei Patienten mit einer familiären ALS und Mutationen im C9ORF72-Gen könnte längerfristig darin bestehen, Gensequenzen mit pathologischen Wiederholungseinheiten zu blockieren und die Bildung von schädlichem Zellmaterial zu verhindern (wiss.: Anti-Sense-Strategie gegenüber expandierten Pre-mRNA-Sequenzen). In den nächsten Monaten sind die genetischen Daten aus Deutschland zu erwarten. Die ALS-Centren in Berlin, Bochum und Ulm haben eine gemeinsame genetische Datenbank gegründet, die am Universitätsklinikum Ulm administriert und bearbeitet wird. Zusätzlich werden die anonymisierten Daten in den laufenden europäischen Kooperationsprojekten ausgewertet.

Die Bedeutung von C9ORF72 für die genetische „Routinediagnostik“ ist noch nicht sicher abzuschätzen. Derzeit steht eine Untersuchung dieses Gens nur in wissenschaftlichen Zusammenhängen zur Verfügung. Anfragen für eine Untersuchung des C9ORF72-Gens können daher bis auf Weiteres weder für Patienten mit einer familiären ALS, noch für Betroffene mit einer „sporadischen ALS“ positiv beantwortet werden. Es ist davon auszugehen, dass in einem weiteren Entwicklungsprozess und in Abhängigkeit von der humangenetischen Bedeutung des C9ORF72-Gens eine Diagnostik des Gens an Humangenetischen Instituten entwickelt und standardisiert wird. Die Bedeutung der humangenetischen Diagnostik wird auch C9ORF72-Gen aufgrund der begrenzten Therapieoptionen zunächst auf spezielle humangenetische Fragestellungen der prädiktiven Diagnostik beschränkt sein.

Neben den dominierenden genetischen Themen wurden über 3 Tage in zwei parallelen Sitzungen zahlreiche Forschungsergebnisse zu grundlagenwissenschaftlichen Themen und der klinischen Forschung vorgestellt. Von der Charité hat André Maier die Ergebnisse der Internetstudie über das Portal ALSHome.de vorgestellt, die den Weg in ein Online-Monitoring von klinischen Studien bahnen. In der bisherigen klinischen Praxis von Therapiestudien sind wiederholte Telefonvisiten notwendig, die logistisch aufwendig und mit hohen Kosten verbunden sind. Weiterhin sind Telefonkontakte für Patienten mit Sprechstörung ungeeignet. Aufgrund dieser Konstellationwurden am ALS-Zentrum in Berlin seit 2008 Studien durchgeführt, um Internetanwendungen zur Optimierung von Medikamentenstudien zu entwickeln. Auf dem Kongress konnte berichtet werden, dass eine Erfassung von verschiedenen studienrelevanten Parametern über das Internet gleichwertig zur Telefonvisite erfassbar sind und damit zukünftig klinische Studien in vereinfachter und effektiver Weise realisiert werden können.