Geplante Studie ANA-ALS01

Ab Frühjahr oder Frühsommer 2010 ist eine Therapiestudie mit dem Medikament Anakinra an der ALS-Ambulanz der Charité geplant. In der Studie ANA-ALS01 soll  ein bereits bekanntes Medikament mit dem Inhaltsstoff Anakinra (ANA) bei der ALS untersucht werden. ANA ist ein biotechnologisch hergestellter Antikörper, der zur Behandlung von rheumatologischen Gelenkserkrankungen (Rheumatoide Arthritis) unter dem Handelsnamen Kineret® in Deutschland zugelassen ist. Anakinra ist ein immunologischer Hemmstoff, der gegen das Eiweiß Interleukin-1 (IL-1) gerichtet ist. IL-1 hat eine bekannte Funktion bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von schädlichen Immunprozessen. Auf Grund der bewiesenen Beteiligung von IL-1 bei der Rheumatoiden Arthritis ist eine Hemmung von IL-1 durch Anakinra eine wirksame Therapieoption bei dieser Erkrankung. Bei der ALS ist eine Verträglichkeit und Wirksamkeit von Anakinra noch unbekannt. Der klinische Prüfung von Anakinra bei der ALS ist durch grundlagenwissenschaftlichen und tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse begründet. Dabei konnte in internationalen Arbeitsgruppen einschließlich einer Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin ein überschüssiges Vorkommen von IL-1 und eine Verlangsamung des Krankheitsprozesses durch Anakinra im ALS-Tiermodell gezeigt werden. Die experimentellen Erkenntnisse der Anakinra-Behandlung in einem gentechnisch herstellten Mausmodell der ALS lassen jedoch noch keine Schlussfolgerungen zu einer Wirksamkeit bei Patienten mit einer ALS zu, so dass klinische Studien beim Menschen erforderlich sind. Vor diesem Hintergrund führen wir eine erste Studie von Anakinra bei der ALS durch, in der die Verträglichkeit von Anakinra bei der ALS untersucht werden soll. Als zusätzliches Ziel der klinischen Studie soll überprüft werden, ob bei einzelnen Patienten eine Verlangsamung der Erkrankung erreicht werden kann. Die hauptsächliche Zielstellung der ANA-Verträglichkeitsstudie bei der ALS soll die Frage klären, ob das Medikament eine hinreichende Sicherheit und Verträglichkeit aufweist, um im Anschluss eine Wirksamkeitsstudie bei einer größeren Zahl von ALS-Patienten durchzuführen. Die ANA-Verträglichkeitsstudie wird in unserer ALS-Ambulanz als alleiniges Studienzentrum erfolgen. Insgesamt werden 20 Patienten teilnehmen.

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten bestimmte sogenannte Einschlusskriterien erfüllen bzw. es dürfen Ausschlusskriterien nicht erfüllt sein. ANA ist ein biotechnologisch hergestellter Antikörper, der aus einem synthetischen Einweiß besteht. Dieses Protein ist durch seine molekulare Größe nur in einem sehr geringe Maße in der Lage, in zentrale Bereiche des Gehirns und Rückenmarks vorzudringen. Ursache für die geringe Durchlässigkeit in das Zentrale Nervensystem (ZNS) ist die sogenannte Blut-Hirn-Schranke. Auf Grund dieser pharmakologischen Eigenschaften zielt ANA auf den Krankheitsprozess an den peripheren Nerven und den Nervenwurzeln außerhalb des ZNS, die ebenfalls bei der ALS betroffen sind. Die Zielstrukturen von ANA umfassen den Bereich von der motorischen Nervenwurzel nach Austritt aus der Wirbelsäule, die Nervengeflechte (Plexus), die peripheren Nerven und die motorische Endplatte – die Verbindungsregion zwischen den peripheren Nerven und dem Muskel. Dieser Abschnitt ist der mikro-anatomischen Region des 2. Motorischen Neurons zuzuordnen. Die ANA-Behandlungsstrategie ist vor allem bei ALS-Patienten geeigent, die eine überwiegende Betroffenheit des 2. Motorischen Neurons aufweisen. Im Vordergrund steht die Behandlung von Patienten mit einer Progressiven Muskelatrophie (PMA). Dabei handelt es sich eine eine klinische Variante der ALS, die eine schwere und ausschließliche Schädigung des 2. Motorischen Neurons aufweisen. Klinisch stellt sich die Schädigung des 2. Motorischen Neurons durch einen ausgeprägten Muskelschwund (Myatrophie), schlaffe Lähmungen (periphere Paresen) oder eine Abnahme der Muskelmasse der Extremitäten und des Rumpfes (Wasting (engl.)) dar. Diese klinischen Merkmale können Ihr Facharzt für Neurologie oder andere Ärzte mit Erfahrung bei der Versorgung von ALS-Patienten feststellen. Eine Behandlung von ALS-Patienten mit einer ausgeprägten Spastik scheint nach dem heutigen Kenntnisstrand nicht geeignet, da die Ursache der Spastik in einer ALS-bedingten Schädigung von ZNS-Strukturen liegt, die von ANA nicht erreicht werden können. Daher sind Patienten mit einer überwiegenden Spastik von der Studie ausgeschlossen.

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer ALS mit überwiegender Schädigung des 2. motorischen Neurons oder der klinischen ALS-Variante einer Progressiven Muskelatrophie (PMA)
• Klinische Zeichen für eine Störung des 2. Motorischen Neurons in mindestens einer anatomischen Regionen außerhalb der Bulbärregion 
• Symptombeginn der Lähmungen (Paresen) vor mindestens 6 Monaten
• Behandlung mit dem Medikament Rilutek (Riluzol) 100 mg/Tag seit mindestens 1 Monat
• Kommunikationsfähigkeit, persönlich oder mit Hilfe einer bevollmächtigten Person
• Kommunikationsfähigkeit, verbal, manuell oder mittels elektronischem Kommunikationssystem
• Patienteneinwilligung
• Internetzugang, persönlich oder mit Hilfe einer bevollmächtigten Person
• Kühlmöglichkeit für Anakinra-Fertigspritzen (Kühlschrank) am Wohnort
• Keine Teilnahme an einer anderen Studie nach dem Arzneimittelgesetz während der Teilnahme an diesem Behandlungsplan

Ausschlusskriterien

• Diagnose einer ALS mit überwiegender Schädigung des 1. Motorischen Neurons ohne klinische Merkmale einer begleitenden Schädigung des 2. Motorischen Neurons in mindestens einer anatomischen Regionen außerhalb der Bulbärregion (klinische Variante einer spastischen ALS)
• Diagnose der klinischen ALS-Variante einer Primären Lateralsklerose (PLS)
• Schwerwiegende internistische Grunderkrankung
• Vitalkapazität der Lunge <50%
• Schwerwiegende Verminderung der weißen Blutköperchen (schwere Neutropenie mit absoluter Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l)
• Demenz und fehlende Einwilligungsfähigkeit
• Behandlung mit einer sonstigen Studienmedikation < 1 Monat vor Studienbeginn
• Krankheiten oder Funktionsstörungen, die nach Beurteilung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Behandlung ausschließen
• Mangelnde Kooperationsbereitschaft
• Diagnose der klinischen ALS-Variante einer Primären Lateralsklerose (PLS) Symptombeginn der Lähmungen (Paresen) vor mehr als 48 Monaten Vitalkapazität der Lunge <50%

Im Prüfprotokoll wurden noch weitere Ein- und Ausschlusskriterien definiert, die im persönlichen Patientenkontakt erfasst werden.

Vorgesehene Untersuchungen
Vor Beginn der Behandlung erhalten Sie eine eingehende ärztliche Untersuchung, die eine Erfassung der Krankengeschichte, eine körperlich-internistische Untersuchung, eine neurologische Untersuchung, Laboruntersuchungen und die Beantwortung von mehreren Fragebögen beinhaltet. Als Bestandteil der körperlichen Untersuchung wird eine Messung des Blutdrucks und der Herzfrequenz vorgenommen. Die technisch-apparative Diagnostik umfasst eine Elektrokardiographie (EKG) und die Messung der Atemvitalkapazität in Form eines Atemfunktionstests. Die Laboruntersuchung erfolgt durch eine übliche Blutentnahme (ca. 15 ml) aus einer Armvene und dient der Analyse des Blutbildes, der Blutgerinnung, der Leber- und Nierenfunktion, der Elektrolyte (Blutsalze) sowie verschiedener Immunologischer Parameter. Die Fragebögen dienen Ihrer Selbsteinschätzung hinsichtlich der ALS-bedingten Symptome. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein Schwangerschaftstest aus dem Urin obligatorischer Bestandteil der Eingangsuntersuchungen. Bildgebende Verfahren oder invasive Untersuchungen sind nicht vorgesehen.

Die folgenden Untersuchungen sind zu erwarten:

• Anamnese (Krankengeschichte)
• Körpergröße und Körpergewicht
• Internistisch-körperliche Untersuchung
• Klinisch-neurologische Untersuchung
• Körperliche Untersuchung der Muskelkraft (Manuelle Muskeltestung)
• Messung von Blutdruck und Herzfrequenz
• Elektrokardiographie (EKG)
• Messung der Vitalkapazität (Bestimmung der Lungenkapazität)
• Schwangerschaftstest aus dem Urin bei Frauen im gebärfähigen Alter
• Untersuchung von Blutbild und Blutgerinnung
• Laborchemische Untersuchungen aus dem Blut
• Fragebogen zur Bewertung des ALS-Schweregrades
• Fragebogen zur Selbstbeurteilung von Hautreaktionen an der Injektionsstelle

Die genaue Festlegung der einzelnen Untersuchungen im Verlauf der klinischen Studie ist im Prüfprotokoll definiert und wird durch den Prüfarzt mitgeteilt.

Telefonvisiten und Internetvisiten
Im Rahmen der Studie sind Telefonvisiten und Internetvisiten vorgesehen. Die Telefonvisiten und Internetvisiten dienen der besseren Überwachung der Therapie mit ANA. Dazu werden Sie gebeten, in regelmäßigen Abständen standardisierte Fragen zu Nebenwirkungen und zur Selbsteinschätzung hinsichtlich der ALS-bedingten Symptome zu beantworten. Ihre Angaben können von Ihrem behandelnden Studienarzt eingesehen werden. Ihre Selbstbewertung hilft dem Arzt häufige Nebenwirkungen und Symptomveränderungen, die zwischen den Visiten eingetreten sind, zu erkennen, Ihren individuellen Behandlungsverlauf besser einzuschätzen sowie frühzeitig therapeutische Konsequenzen abzuleiten.

Die Internetvisiten erfolgen über das passwortgeschützte Internetportal www.ALSHome.de Sie benötigen für die Teilnahme einen Zugang zum Internet. Dies muss nicht ein persönlicher Zugang sein, sondern kann auch über Familienangehörige, Freunde oder Bekannte bereitgestellt werden. Die Dauer je Internet-Visite beträgt zwischen 5 bis 10 Minuten und kann, in Ihrem Auftrag, auch von berechtigten Personen (Angehörige, Freunde, Bekannte, Pflegepersonal) durchgeführt werden.

Vorgesehene Behandlung
Sie erhalten 100 mg ANA pro Tag in Form einer Injektion unter die Haut (subkutane Injektion), die durch Sie selbst oder durch eine angeleitete Hilfsperson für die Dauer von 52 Wochen verabreicht wird. Das Medikament wird durch das Studienzentrum von einer kooperierende Apotheke als reguläre Handelsware mit dem Namen „Kineret®“ erworben. Die Vertragsapotheke liefert das Medikament unter Aufrecherhaltung einer erforderlichen Kühlkette an die Wohnadresse des Patienten. In der häuslichen Umgebung wird das Medikament ebenfalls in einem Kühlschrank gelagert. Die übliche Riluzol-Medikation von 100 mg/Tag wird weitergeführt.

Dauer der Teilnahme
Die Dauer der Studie beträgt insgesamt 52 Wochen.

Termine der Studienteilnahme
Die Studienteilnahme setzt die folgenden ambulanten Visiten in unserer Sprechstunde voraus:

• Screeningvisite V1: Woche 0
• Einschlussvisite V2: unmittelbar nach dem Screening bis Woche 1
• Kontrollvisite V3: Woche 4
• Kontrollvisite V4: Woche 8
• Kontrollvisite V5: Woche 12
• Kontrollvisite V6: Woche  24
• Kontrollvisite V7: Woche 36
• Abschlussvisite V8: Woche 52

Während der Ambulanzvisiten werden verschiedene Untersuchungen und Prozeduren vorgenommen, die in der Tabelle 1 im Überblick dargestellt.

Tabelle 1: Ambulanzvisiten

 *bei gebärfähigen Frauen; gebärfähig definiert als: (z.B. bis 2 Jahre nach Menopause)

Zusätzlich werden Telefonvisiten (TV) in den Wochen 16, 20, 28, 32, 40, 44 und 48 von einer Studienschwester durchgeführt. Dabei wird ein strukturiertes Interview zum ALS-Schweregrad (ALS-FRS-R) und zu unerwünschten Ereignissen absolviert.

Neben den TV werden sogenannte Webvisiten (WebV) in einem wöchentlichen Abstand realisiert. Es handelt sich um eine Selbstbewertung mit dem ALS-FRS-R und möglicher Nebenwirkungen mit einem strukturierten Interview  (Fragen zu möglichen Reaktionen an der Einstichstelle und zu Kopfschmerzen). In bestimmten Wochen fallen die WebV mit einer Ambulanz- oder Telefonvisite zusammen. In diesem Fall wird die WebV einen Tag vor der Ambulanz- oder Telefonvisite absolviert.

Im Folgenden finden sie eine Übersicht über alle geplanten Visiten in der zeitlichen Reihenfolge:

Woche	Ambulanzvisite	Telefonvisite	WebVisite
0	+
1	+
2			+
3			+
4	+		+
5			+
6			+
7			+
8	+		+
9			+
10			+
11			+
12	+		+
13			+
14			+
15			+
16		+	+
17			+
18			+
19			+
20		+	+
21			+
22			+
23			+
24	+		+
25			+
26			+
27			+
28		+	+
29			+
30			+
31			+
32		+	+
33			+
34			+
35			+
36	+		+
37			+
38			+
39			+
40		+	+
41			+
42			+
43			+
44		+	+
45			+
46			+
47			+
48		+	+
49			+
50			+
51			+
52	+		+

Risiken/Nebenwirkungen
In Vorbereitung und Durchführung der klinischen Studie ist keine invasive Diagnostik erforderlich, so dass keine Risiken und Nebenwirkungen von Untersuchungen zu erwarten sind. Die vorgesehenen Blutentnahmen sind mit einem sehr geringgradigen Risiko einer lokalen Infektion oder Venenentzündung (Thrombophlebitis) verbunden. Im seltenen Fall wird eine entzündungshemmende oder antibiotische (antibakterielle) Behandlung erforderlich. Die Anwendung von ANA kann unerwünschte Wirkungen verursachen, die zum Teil schwerwiegend sind. Die Häufigkeit des Auftretens der einzelnen Nebenwirkungen (prozentuales Verhältnis zu allen behandelten Patienten) wird in Klammern genannt.

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von ANA sind Reaktionen an der Einstichstelle (<10%), Kopfschmerzen (<10%), schwerwiegende Infektion (1%), allergische Reaktionen (<10%) und eine Verminderung der weißen Blutkörperchen (<1%).

Eine gelegentliche Nebenwirkung mit teilweise schwerwiegenden Folgen ist eine Infektion mit Erregern (Bakterien, Pilze, Viren, Parasiten) die sich eine Schwächung des Immunsystems durch ANA zu Nutze machen (opportunistische Infektion) (seltener als 0,01%).

Im Einzelnen sind die folgenden möglichen Nebenwirkungen und erforderlichen Maßnahmen zu berücksichtigen:

Reaktionen an der Einstichstelle:
Bei mehr als 10 % aller Patienten kommt es zu Reaktionen an der Einstichstelle. Die Mehrheit (95%) der Reaktionen an der Einstichstelle sind leicht bis mäßig. Diese wurden in der Regel durch eines oder mehrere der folgenden Symptome charakterisiert: Rötung, Entzündung und Schmerzen. Diese Reaktion tritt normalerweise innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auf. Die durchschnittliche Dauer der typischen Symptome betrug 14 bis 28 Tage. Nach dem ersten Behandlungsmonat war die Entwicklung von Reaktionen an der Einstichstelle bei Patienten, die zuvor keine Reaktionen an der Einstichstelle gezeigt hatten, selten. Patienten die an der Studie teilnehmen werden in der Anwendung der Fertigspritze geschult.

Schwerwiegende Infektionen:
Eine schwerwiegende Infektion wurden selten im Zusammenhang mit ANA berichtet. Eine Vorgeschichte von rezidivierenden Infektionen oder eine Grunderkrankungen, die für Infektionen prädisponiert ist ein Ausschlusskriterium der klinischen Prüfung. Eine klinische und laborchemische Untersuchung auf Infektionen wird bei der Eingangsuntersuchung sowie zu jeder Verlaufsuntersuchung durchgeführt. Sollte sich eine schwerwiegende Infektion entwickeln, so wird die Studie vorzeitig beendet.

Allergische Reaktionen:
Schwerwiegende allergische Reaktionen wurden berichtet. In der Mehrzahl handelte es sich bei diesen Reaktionen um blasenbildende Hautausschläge. Mit Auftreten eines Hautausschlages wird die Behandlung mit ANA unmittelbar unterbrochen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten kommt es durch die Behandlung mit ANA zu einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukopenie); sehr selten wird eine Verminderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie) berichtet. Zur Risikoreduktion einer Nebenwirkung im Blutsystem werden Ausschlusskriterien der Leukozytenzahl (weiße Blutkörperchen) definiert. Als Bestandteil der Eingangs- und Verlaufsuntersuchungen wird ein Differentialblutbild (Zählung der einzelnen Blutzellen) erhoben, um eine hämatologische Grunderkrankung (Bluterkrankung) auszuschließen. Weiterhin wird zu jeder Verlaufsuntersuchung das Blutbild ausgewertet. Mit Nachweis einer Leukopenie, oder Thrombozytopenie wird die Studienmedikation vorzeitig beendet. Eine Behandlung mit ANA darf nur begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der Neutrophilen (eine Gattung der weißen Blutzellen) 750/mm3 überschreitet. Bei einer Verminderung der Neutrophilenzahl während der ANA-Behandlung < 750/mm3 ist eine Beendigung der Behandlung erforderlich.

Opportunistische Infektionen:
Schwerwiegende Injektionen mit Erregern (Bakterien, Pilze, Viren, Parasiten) die sich eine Schwächung des Immunsystems durch ANA zu Nutze machen (opportunistische Infektion) wurden berichtet. Mit Auftreten einer opportunistischen Infektion wird die Behandlung mit ANA unmittelbar unterbrochen und nicht weitergeführt.

Mögliche Vorteile Ihrer Teilnahme
Der Nutzen der Studienteilnahme liegt in einer möglicherweise verbesserten Behandlung Ihrer Erkrankung. Dabei ist zu betonen, dass das vordergründige Ziel der Studie in der Ermittlung der Arzneimittelsicherheit und Verträglichkeit steht. Durch Ihre Teilnahme an der ANA-Verträglichkeitsstudie tragen Sie in erster Linie dazu bei, das Wissen über die ALS-Erkrankung zu vertiefen, die Arzneimittelsicherheit von ANA für eine geplante Wirksamkeitsstudie zu überprüfen und die Behandlung zukünftiger Patienten zu verbessern

Mögliche Vorteile für die Allgemeinheit
Eine Vorhersage über den Therapieerfolg kann vor oder während der Studie jedoch nicht getroffen werden. Sie tragen mit Ihrer aktiven Teilnahme an dieser Studie dazu bei, das Wissen über die ALS-Erkrankung zu vertiefen und die Behandlung künftiger Patienten möglicherweise zu verbessern.

Alternativen zur Teilnahme
Wenn Sie sich nicht zur Teilnahme entschließen können, erhalten Sie in jedem Fall eine Behandlung, die dem aktuellen Wissensstand entspricht. Diese Behandlung wird Ihr Arzt ausführlich mit Ihnen besprechen.

Kosten
Mit der Teilnahme an dieser Untersuchung entstehen Ihnen keine Kosten. Ein Honorar wird nicht gezahlt. Sonstige Unkosten, die auch bei einer Therapie außerhalb einer Studie angefallen wären, z.B. Fahrtkosten, werden von der behandelnden Institution nicht erstattet.

Versicherung
Für den Fall, dass Sie als Folge dieser Untersuchung eine unvorhergesehene Gesundheitsschädigung erleiden, wird beim Gerling Konzern (Prinzenallee 21, 40549 Düsseldorf) wird eine Patientenversicherung in der gesetzlich vorgeschriebenen Höhe für alle Patienten abgeschlossen, die an dieser klinischen Prüfung teilnehmen.
Anfragen von Studienteilnehmern werden gern entgegengenommen. Kontaktpersonen in unserer Ambulanz sind:

• Dorit Straßenburg, Study Nurse
Tel. 030-450 66 04 68, E-Mail:  dorit.strassenburg@charite.de
• Teresa Holm, Prüfärztin
Tel. 030-450 660218, E-Mail: teresa.holm@charite.de
• Dr. Nadja Borisow, Prüfärztin
Tel. 030-450 560132, E-Mail: nadja.borisow@charite.de
• Prof. Dr. Thomas Meyer, Leiter der klinischen Prüfung
Tel. 030-450 56 01 32, E-Mail: thomas.meyer@charite.de