In unserer Ambulanz wird eine kontrollierte Studie zur Behandlung des unerwünschten Gewichtsverlustes bei der ALS (ALS-Kachexie) durchgeführt. Wissenschaftlicher Hintergrund des Vorhabens ist eine ungünstige Prognose der ALS, wenn ein hochgradiger Gewichtsverlust (Gewichtsabnahme von >10 % des Ausgangsgewichts) vorliegt. In diesem Fall besteht eine mehrfach erhöhte Sterblichkeit (Mortalität) im Vergleich zu normalgewichtigen ALS-Patienten. Eine exakte Ursache der ALS-Kachexie ist unbekannt. Diskutiert wird eine Stoffwechselveränderung (vermehrter Ruheumsatz und Hypermetabolismus) der möglicherweise einen eigenen Bestandteil des ALS-Krankheitsmechanismus darstellt. Diese Hypothese geht auf eine Untergruppe von ALS-Patienten zurück, die noch vor Beginn hochgradiger Lähmungen und ohne Vorliegen einer Schluckstörung einen schweren Gewichtsverlust (10-30 kg) erleiden. Weiterhin kommt es bei der Mehrheit von ALS-Patienten aufgrund bestehender Schluckstörungen (Dysphagie) zu einer unerwünschten Gewichtsabnahme. Durch den negativen Einfluss der ALS-Kachexie auf das Überleben und die Lebensqualität stellt die Verhinderung des Gewichtsverlustes ein eigenständiges Therapieziel dar.

An der Charité wurden seit 2005 mehrere Patienten mit dem Medikament Olanzapin behandelt. Olanzapin ist seit 1998 als atypisches Neuroleptikum zur Behandlung der schizophrenen Psychose zugelassen. Es handelt sich um ein modernes Medikament, das eine sehr gute Verträglichkeit hat und „typische“ Auswirkungen der psychiatrischen Medikamente nicht mehr aufweist. Daher wurde die Bezeichnung des „atypischen“ Neuroleptikum gewählt. Die Auslösung eines Parkinson-Syndroms oder anderer stigmatisierender Nebenwirkungen der historischen neuroleptischen Medikamente sind bei Olanzapin nicht mehr anzutreffen. Eine Abhängigkeit oder sonstige unerwünschte psychische Effekte sind nicht zu erwarten. Als wesentliche Nebenwirkung von Olanzapin ist eine Gewichtszunahme bis zu 1 kg pro Monat mit einer mittleren Gewichtszunahme nach einem Jahr von 10 – 15 kg bekannt. Dieser Effekt ist bei den psychiatrischen Patienten unerwünscht, jedoch bei der ALS von möglichem Vorteil. Die Mechanismen der Olanzapin-bedingten Gewichtszunahme sind bisher unbekannt. Diskutiert werden positive Effekte auf den Appetit und eine Veränderung der Stoffwechsellage durch neuroendokrinologische Prozesse.  Die bisherigen Ergebnisse der Olanzapin-Behandlung von ausgewählten ALS-Patienten zeigte eine Gewichtsstabilisierung bis hin zur deutlichen Gewichtszunahme, die mit einer Verbesserung des Allgemein- und Ernährungszustandes verbunden war und von den Patienten positiv bewertet wurde. In einer kontrollierten Wirksamkeits- und Verträglichkeitsstudie soll überprüft werden, ob Olanzapin bei der Behandlung der ALS-Kachexie therapeutisch wirksam und hinreichend verträglich ist.

An der Studie können ALS-Patienten teilnehmen, die einen unerwünschten Gewichtsverlust erlitten haben und die folgenden Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen:

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer ALS oder der klinischen ALS-Variante einer Progressiven Muskelatrophie (PMA)
• Symptombeginn der Lähmungen (Paresen ) vor mindestens 6 Monaten
• Behandlung mit Riluzol (Rilutek) seit mindestens 1 Monat
• Verlust von > 10 % des Körpergewichts im Vergleich zum Körpergewicht vor Paresebeginn
• Verlust > 2,5 % des Körpergewichts in den vorangegangenen 3 Monaten

Ausschlusskriterien (Auswahl):

• Bewusste Gewichtsabnahme
• Anamnese einer Essstörung, z. B. Anorexie oder Bulimie oder unerwünschte Gewichtsabnahme bereits > als 12 Monate vor Beginn von Lähmungen (Paresebeginn)
• Hochgradige Schluckstörung
• Künstliche Ernährung durch PEG
• Bewusste Gewichtsabnahme durch die Diät
• Anamnese thrombotischer Ereignisse einschließlich der tiefen Beinvenenthrombose und der Lungenarterienembolie
• Konsumierende Grunderkrankung mit unerwünschter Gewichtsabnahme (z. B. Tumorerkrankungen oder schwere Infektionserkrankungen)
• Anamnese einer kardiopulmonalen Reanimation und Verhinderung des plötzlichen Herztodes, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre Tachykardie
• Klinisch-signifikante EKG-Veränderungen einschließlich einer symptomatischen Bradykardie (verminderte Herzfrequenz)
• Laborparameter außerhalb des Normbereiches, die mit einer klinisch-signifikanten kardiovaskulären, pulmonologischen, hämatologischen, hepatologischen, metabolischen und renalen Erkrankung verbunden sind oder eine Interpretation einer klinischen Studie beeinträchtigen oder Medikamente erfordern, die im Studienprotokoll nicht zulässig sind.
• Schwangere und stillende Frauen
• Diabetes mellitus
• Prostatahyperplasie
• Behandlung mit einem anderen atypischen oder typischen Neuroleptikum
• Demenz und fehlende Einwilligungsfähigkeit
• Behandlung mit einer sonstigen Studienmedikation weniger als 1 Monat vor Studienbeginn

Im Prüfprotokoll werden noch weitere Ein- und Ausschlusskriterien definiert, die im persönlichen Patientenkontakt erfasst werden. Neben den bereits ausgefüllten Dokumenten sind die folgenden Unterlagen für Einschätzung Ihrer medizinischen Situation hilfreich:

• Brief über stationäre oder ambulante Diagnostik, in dem die Diagnose einer ALS gestellt wird
• Der letzte zur Verfügung stehende Befundbericht durch einen Arzt oder eine neurologische Klinik

Wir möchten Sie bitten, die gesamten Unterlagen an die Postadresse unserer Ambulanz zu versenden:
 
Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum
Neurologische Poliklinik ALS-Ambulanz
Prof. Dr. Thomas Meyer
Augustenburger Platz 1
13353  Berlin

Tel: 030-450-56 01 32
Fax: 030-450-56 09 07

E-mail: thomas.meyer@charite.de


Falls die Ein- und Ausschlusskriterien vorliegen und die ärztlichen Dokumente eine Studienteilnahme gestatten, werden geeignete Patienten für einen Untersuchungstermin in unsere Ambulanz eingeladen („Screening“). Während dieser Visite sind die folgenden Schritte erforderlich:

• Krankengeschichte
• Durchsicht der verfügbaren Unterlagen (Labordiagnostik, MRT-Kopien, elektrophysiologische Untersuchungen, etc.)
• Körperliche Untersuchung mit Schwerpunkt einer ALS-orientierten neurologischen Untersuchung
• Erfassung aller Medikamente, ggf. Schwangerschaftstest
• Gewichtsmessung
• Bestimmung der Körperlänge
• Messung der Körperkomposition durch Bioimpedanzspektroskopie (BIS)
• Blutdruck-Messung
• EKG
• Bestimmung der Vitalkapazität
• Selbstbewertung des ALS-Schweregrades durch den ALS-FRS-R
• Selbstbewertung von Symptomen der Herabgestimmtheit und Angst

Die Studie wird als randomisierte und placebokontrollierte sowie doppelblinde Prüfung durchgeführt. 50 % der Studienteilnehmer erhalten Olanzapin in Kombination mit der vorbestehenden Riluzol-Medikation (Gruppe 1) während weitere 50 % der Studienteilnehmer mit Placebo in Kombination mit Riluzol (Gruppe 2) behandelt werden. Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen (Gruppe 1 oder Gruppe 2) wird durch einen Zufallsgenerator festgelegt (Randomisierung), der vom Koordinierungszentrum für klinische Studien (KKS) der Charité überwacht wird. Der Arzt an der ALS-Ambulanz und die behandelten Patienten haben gemeinsam keine Kenntnis, ob die Behandlung mit Olanzapin oder Placebo erfolgt (Doppelblindstudie). Dieses methodische Vorgehen ist zwingend erforderlich, um eine therapeutische Wirksamkeit zu beweisen und Verfälschungen der Studienergebnisse durch Wunschdenken und andere psychologische Effekte zu verhindern (Placeboeffekt). Die Studie beginnt mit einer Beobachtungsphase (Running-in-Phase), in der im Abstand von 12 Wochen eine Gewichts- und Körperkompositionsmessung durchgeführt wird. Mit diesen Daten wird ermittelt, ob ein schwerwiegender oder geringergradiger Gewichtsverlust vorliegt. Diese Information ist für die statistische Auswertung am Ende der Studie von Bedeutung.

Nach Abschluss der Beobachtungsphase erfolgt die Randomisierung (zufällige Zuordnung zu den Gruppen 1 oder 2). Dabei handelt es sich um die Meldung des potentiellen Studienteilnehmers an die Studienorganisation (Koordinierungszentrum für Klinische Studien, KKS), die wiederum eine Zuweisung in die Olanzapin- oder Placebo-Gruppe vornimmt („Zufallsgenerator“). Nach der Randomisation erhalten alle Studienteilnehmer das Medikament in Form von Tabletten, die zur Nacht eingenommen werden. Dabei wird eine langsame Dosissteigerung vorgenommen, um mögliche Nebenwirkungen bei Therapiebeginn zu reduzieren. In der ersten Woche besteht die Medikation aus 1 Tablette (Olanzapin 5 mg oder Placebo). Ab der zweiten Woche werden täglich 2 Tabletten eingenommen (2 Tabletten Olanzapin 5 mg oder 2 Tabletten Placebo). Die Teilung der Tagesdosis von 10 mg Olanzapin in 2 Tabletten Olanzapin mit jeweils 5 mg ermöglicht die beschriebene Eindosierung und eine Dosisanpassung im Studienverlauf falls unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. So kann z. B. bei einer unerwünschten Müdigkeit nach Medikamenteneinnahme die Dosis wieder auf 1 Tablette (5 mg Olanzapin) reduziert werden.

Während der Studie kehren die Patienten zu Kontrolluntersuchung in unsere Ambulanz zurück. Bei den Kontrollen wird eine Auswahl der Untersuchungen aus der Screening-Visite wiederholt. In der Gesamtstudienzeit von 68 Wochen (12 Wochen Running-in-Phase und 52 Wochen Behandlungsphase) werden die Studienteilnehmer insgesamt zu 11 Visiten im Abstand von 1-3 Monaten in unser Prüfzentrum kommen:

• Woche -12  Visite   1 (Screening für Running-In-Phase)
• Woche 0:    Visite   2 (Screening für Studieneinschluss)
• Woche 0:    Visite   3 (Randomisierung und Medikation)
• Woche 4:    Visite   4
• Woche 8:    Visite   5
• Woche 12:  Visite   6
• Woche 20:  Visite   7
• Woche 28:  Visite   8
• Woche 36:  Visite   9
• Woche 44:  Visite 10
• Woche 52:  Visite 11 (Studienabschluss)

Das Medikament Olanzapin wird vom pharmazeutischen Hersteller kostenfrei zur Verfügung gestellt. Die personellen, logistischen und administrativen Kosten der Studie belaufen sich auf 135.000 €, die aus Spendenmitteln zur Verfügung gestellt wurden. Aufgrund der begrenzten finanziellen Ressourcen sind Reisekosten oder sonstige Aufwendungen nicht erstattungsfähig. Grundsätzlich ist eine bundesweite Teilnahme an der Studie möglich. Anfragen zur Studienteilnahme werden in unserer Ambulanz gern entgegengenommen.

Kontaktpersonen in unserer Ambulanz sind:

• Frau Dorit Straßenburg, Study Nurse
  Tel. 030-450 66 04 68, E-Mail: dorit.strassenburg@charite.de
• Kerstin Krause, Study Nurse
  Tel. 030-450 66 00 23, E-Mail: kerst.krause@charite.de
• Dorit Straßenburg, Study Nurse
  Tel. 030-450 66 04 68, E-Mail:  dorit.strassenburg@charite.de
• Dr. Nadja Borisow, Prüfärztin 
  Tel. 030-450 560132, E-Mail: nadja.borisow@charite.de
• Prof. Dr. Thomas Meyer, Leiter der klinischen Prüfung
  Tel. 030-450 56 01 32, E-Mail: thomas.meyer@charite.de