Bei Chromosomenaberrationen (ChA) handelt es sich um Veränderungen von Struktur und Anzahl der Chromosomen. Die Chromosomen sind mikroskopische Bestandteile der Zelle, in denen die genetische Information für den Bauplan der Zellen verschlüsselt ist. Durch einen unerwarteten Einzelbefund wurde im Jahr 1999 unsere Aufmerksamkeit auf Veränderungen der Chromosomen bei der ALS gelenkt. Zur Überraschung von Neurologen und Genetikern konnte bei einem Patienten eine Chromosomenanomalie dargestellt werden, die sich in einem Austausch von genetischem Material zwischen dem Chromosom 18 und 21 in Form einer chromosomalen Translokation t(18;21)(q23;q22) zeigte. Mit der Identifizierung einer ersten Translokation bei einem ALS-Patienten stellte sich die Frage, ob auch bei anderen ALS-Patienten diese oder andere ChA nachweisbar sind. In diesem Zusammenhang haben wir eine systematische zytogenetische Analyse abgeschlossen, die – neben der ersten Translokation t(18;21) – vier weitere Chromosomenanomalien erbrachte (Abbildung 1).

Welche Bedeutung haben die Chromosomenanomalien (ChA) für die Pathogenese (Krankheitsentstehung) der ALS? Balanzierte Translokationen und Inversionen sind bei 0,3% der gesunden Normalbevölkerung nachweisbar. Damit ist offensichtlich, dass nicht jede ChA als Ursache einer Krankheit zu betrachten ist. Aber: Bei der ALS zeigte sich eine hochsignifikante Häufung von ChA im Vergleich zur Normalbevölkerung, so dass von einer statistischen Assoziation von ChA mit der ALS auszugehen ist. Eine alleinige Krankheitsursache durch ChA ist nicht anzunehmen. Vielmehr ist zu vermuten, dass die ChA einen von mehreren genetischen Risikofaktoren der ALS darstellen. Der exakte pathogenetische Zusammenhang zwischen ALS und ChA ist bisher unbekannt. Ein denkbarer Schädigungsmechanismus besteht in der Unterbrechung von genomischen Sequenzen durch Chromosomenbrüche. Dabei sind die Beteiligung von proteinkodierenden und regulatorischen Sequenzen und schließlich die Bildung von Fusionssequenzen prinzipiell möglich (Abbildung 2). Der Nachweis von ChA bei der ALS bietet nunmehr einen interessanten methodischen Ansatz, um Hinweise auf genetische Faktoren der sporadischen ALS zu erhalten. Dieser Ansatz ist bei der sporadischen ALS von besonderer Bedeutung, da etablierte Verfahren zur Identifikation von Krankheitsgenen der monogenen Erbkrankheiten z.B. durch genetische Kopplungsanalysen bei komplexen Erkrankungen nicht zur Anwendung kommen. Mit der Durchführung einer molekulargenetischen Bruchpunktanalyse ist es möglich, Risikogene der sporadischen ALS zu identifizieren.

 

Eine Aufklärung der pathogenetischen Bedeutung der bisher beschriebenen konstitutionellen ChA und die mögliche Identifizierung von Kandidatengenen der ALS soll durch eine Bruchpunktanalyse der ChA erreicht werden. Mit dieser Zielstellung führen wir seit August 2001 in enger Zusammenarbeit und in den Laboren des Max-Planck-Institutes für Molekulare Genetik (MPIMG) in Berlin-Dahlem (Direktor: Prof. Dr. H. Ropers) eine Charakterisierung der ALS-assoziierten ChA durch. Im Rahmen dieses Kooperationsvorhabens ist Jörn Dullinger seit Januar 2003 als Arzt unserer Klinik in der Arbeitsgruppe von Dr. Vera Kalscheuer am Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik tätig. Die Arbeiten werden durch die personelle, experimentelle und technische Infrastruktur des MPIMG maßgeblich unterstützt. Bei der Bruchpunktanalyse handelt es sich um methodisch aufwendige experimentelle Arbeiten, die wahrscheinlich mehrere Jahre in Anspruch nehmen werden.