Seit der Erstbeschreibung der ALS in der Mitte des 19. Jahrhunderts galt die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) als überwiegend „sporadische“ Erkrankung. Erst 1955 publizierten Kurland und Mitarbeiter eine Fallserie von 58 ALS-Patienten, die in 10% eine positive Familienanamnese aufwiesen. Seit diesem Zeitpunkt galten die 10% als akzeptierte Häufigkeit der familiären ALS (FALS), obgleich zahlreiche Nachfolgepublikationen geringere Häufigkeiten beschrieben haben. Momentan besteht keine formale Definition einer FALS. Der gegenwärtige Konsens über die Definition einer FALS besteht darin, wenn (neben dem Index-Patienten) ein weiteres Familienmitglied im ersten oder zweiten Verwandtschaftsgrad an ALS erkrankt ist. Aktuelle Meta-Analysen populationsgenetischer Untersuchungen zeigen, dass die mittlere Häufigkeit der FALS 5,1% beträgt und damit unter der vormals berichteten Frequenz liegt.

Die geringe Häufigkeit der FALS an der Gesamtzahl der ALS-Patienten reduziert in keiner Weise die Bedeutung der FALS für die Aufklärung von Ätiologie und Pathogenese der „sporadischen“ ALS. Patienten mit FALS sind klinisch von einer ALS nicht zu unterscheiden. Vor diesem Hintergrund ist anzunehmen, dass die Aufklärung von pathophysiologischen Prinzipien der FALS auch für das Verständnis der „sporadischen“ ALS von Bedeutung ist. In den letzten Jahren wurden zahlreiche FALS-assoziierte Gene identifiziert (SOD1, TDP-43, FUS, Ataxin-2), die trotz der genetischen Heterogenität mit einem weitgehend einheitlichen Phänotyp verknüpft sind. Es wird immer offensichtlicher, dass die Veränderungen in zahlreichen und unterschiedlichen Genen für die FALS verantwortlich sind. Damit ist zu vermuten, dass auch die „sporadische“ ALS keine einheitliche Ursache hat, sondern ebenfalls durch eine Vielzahl unterschiedlicher Faktoren verursacht und beeinflusst werden kann. Die FALS ist in der wissenschaftlichen Aufarbeitung der ALS weit voraus. Hier liegt – trotz ihrer relativen Seltenheit – ihre große Bedeutung für das Gesamtverständnis der ALS. Bei der „sporadischen“ ALS ist zu vermuten, dass eine komplexe Interaktion zwischen genetischen, exogenen und intrinsischen Faktoren besteht, die bisher unverstanden sind. Seit dem Jahr 2006 vermehren sich die Hinweise, dass molekulare Übereinstimmungen über die scheinbaren Grenzen der ALS und FALS bestehen. 

Durch den erblichen Charakter der FALS können bestimmte genetische Methoden eingesetzt werden (genetische Kopplungsanalysen), die eine Identifizierung von ALS-Genen ermöglichen. Mit der Aufklärung von ALS-assoziierten Genen sind Neurologen in enger Zusammenarbeit mit Genetikern und Grundlagenwissenschaftlern in der Lage, erste Informationen über Ursachen (Ätiologie) und Mechanismen (Pathogenese) der Nervenzelldegeneration bei der ALS zu gewinnen.

Abb. 1
Räumliche Strruktur des Moleküls
der Superoxiddismutase (SOD1).

Mehrere Gene wurden mit der FALS in einen ursächlichen Zusammenhang gebracht. Als erstes ALS-Gen wurde bereits 1993 die Superoxiddismutase (SOD1) nachgewiesen. Etwa 10% der FALS-Patienten sind mit Mutationen im SOD1-Gen assoziiert (Abb. 1). Das SOD1-Protein dient im normalen Zentralen Nervensystem (ZNS) der Entgiftung (Detoxifizierung) zellulärer Sauerstoffradikale und macht etwa 1% des Gesamteiweißes des ZNS aus. Eine reduzierte Detoxifizierung freier Radikale wird mit dem Alterungsprozess neuronalen Gewebes in Verbindung gebracht. Die ursprüngliche Hypothese eines Funktionsverlustes der SOD1 als Ursache der ALS hat sich jedoch nicht bestätigt und ist anscheinend von untergeordneter Bedeutung. Vielmehr wird durch die Mutationen das SOD1-Protein in ein giftiges Eiweißumgewandelt (toxischer Funktionsgewinn = gain of function [engl.]), das zu einer Schädigung motorischer Nervenzellen führt. Der Mechanismus der Neuronenschädigung ist noch unbekannt. Verschiedene Wege der Nervenzellschädigung durch die SOD1-Mutationen werden derzeit diskutiert (Abb. 2).

Abb. 2 Mechanismen der Neuronendegeneration durch SOD1 - Mutation.

Durch die Strukturänderung der mutierten SOD1 werden die Zentralatome Kupfer und Zink stärker an der Oberfläche des Moleküls präsentiert. Damit können von Kupfer/Zink aktivierte chemische Reaktionen in unkontrollierter Weise katalysiert werden (Kupfer/Zink-vermittelte Toxizität). Die mutierten SOD1-Moleküle haben weiterhin eine Neigung zur Aggregatbildung und führen zu einer schädlichen Anreicherung des SOD1-Proteins in den motorischen Neuronen.