Die familiäre ALS (FALS) ist eine seltene Form der Erkrankung. Sie ist jedoch für die Ursachenforschung der ALS und das Grundverständnis der ALS einschließlich der nichterblichen Erkrankung von elementarer Bedeutung. Durch den erblichen Charakter der FALS können bestimmte genetische Methoden eingesetzt werden (genetische Kopplungsanalysen), die eine Identifizierung von ALS-Genen ermöglichen. Mit der Aufklärung von ALS-assoziierten Genen sind Neurologen in enger Zusammenarbeit mit Genetikern und Grundlagenwissenschaftlern in der Lage, erste Informationen über Ursachen (Ätiologie) und Mechanismen (Pathogenese) der Nervenzelldegeneration bei der ALS zu gewinnen.

Abb. 1a
Räumliche Strruktur des Moleküls
der Superoxiddismutase (SOD1).

Bisher wurden zwei Gene mit der FALS in einen ursächlichen Zusammenhang gebracht. Als erstes ALS-Gen wurde bereits 1993 dieSuperoxiddismutase (SOD1) nachgewiesen. Etwa 10% der FALS-Patienten sind mit Mutationen im SOD1-Gen assoziiert (Abb. 1a). Das SOD1-Protein dient im normalen Zentralen Nervensystem (ZNS) der Entgiftung (Detoxifizierung) zellulärer Sauerstoffradikale und macht etwa 1% des Gesamteiweißes des ZNS aus. Eine reduzierte Detoxifizierung freier Radikale wird mit dem Alterungsprozess neuronalen Gewebes in Verbindung gebracht. Die ursprüngliche Hypothese eines Funktionsverlustes der SOD1 als Ursache der ALS hat sich jedoch nicht bestätigt und ist anscheinend von untergeordneter Bedeutung. Vielmehr wird durch die Mutationen das SOD1-Protein in ein giftiges Eiweißumgewandelt (toxischer Funktionsgewinn = gain of function [engl.]), das zu einer Schädigung motorischer Nervenzellen führt. Der Mechanismus der Neuronenschädigung ist noch unbekannt. Verschiedene Wege der Nervenzellschädigung durch die SOD1-Mutationen werden derzeit diskutiert (Abb. 1b).

Abb. 1b
Mechanismen der Neuronendegeneration durch SOD1 - Mutation.

Durch die Strukturänderung der mutierten SOD1 werden die Zentralatome Kupfer und Zink stärker an der Oberfläche des Moleküls präsentiert. Damit können von Kupfer/Zink aktivierte chemische Reaktionen in unkontrollierter Weise katalysiert werden (Kupfer/Zink-vermittelte Toxizität). Die mutierten SOD1-Moleküle haben weiterhin eine Neigung zur Aggregatbildung und führen zu einer schädlichen Anreicherung des SOD1-Proteins in den motorischen Neuronen. Die mutierte SOD1 verfügt über veränderte Eigenschaften, die zu einer paradoxen Zunahme der Produktion freier Radikale z.B. von Peroxinitriten führen. Im Jahr 2001 konnte das ALS2 (Alsin)-Gen identifiziert werden, das als Ursache der ALS in Familien in Nordafrika und Kuweit verantwortlich ist. Das ALS2-Gen hat eine wahrscheinliche Rolle bei bestimmten Transportfunktionen innerhalb von Nervenzellen (axonaler Transport). Die ursächliche Bedeutung dieses Gens für die FALS in Europa und eine mögliche Rolle als Risiko-Gen für die nichterbliche ALS sind noch völlig ungeklärt. Die grundlagenwissenschaftliche Erforschung des ALS2-Gens ist für das Verständnis der Krankheitsursachen auch der typischen ALS von Interesse. Eine Zuordnung von einzelnen Mutationen im ALS2-Gen zu den klinischen Symptomen hat gezeigt, dass bestimmte Mutationen zu einer sehr gutartigen Form der ALS mit ausschließlicher Degeneration des 1. Motoneurons führt, die in Europa unter der klinischen Bezeichnung einer Primären Lateralsklerose (PLS) bekannt ist (Abb. 2).