Bei der ALS kommt es während des Krankheitsverlaufes zu einer fortschreitenden Atemfunktionsstörung, die im Wesentlichen auf eine progrediente Parese (Lähmung) und Atrophie (Muskelschwund) des Diaphragmas (Zwerchfell) zurückgeht. Das Diaphragma ist der hauptsächliche Atemmuskel des Menschen, der anatomisch den Thorax (Brustkorb) vom Abdomen (Bauchraum) trennt. Durch eine koordinierte Abwärtsbewegung des Diaphragmas bei einer gleichzeitigen Anhebung des Brustkorbes wird die muskuläre Atemarbeit bewerkstelligt. Bei der ALS ist die Nervensteuerung des Diaphragmas und anderer Atemmuskeln beeinträchtigt, so dass eine Atemfunktionsstörung entstehen kann. Typische Symptome einer verminderten Atemarbeit (Hypoventilation) sind eine Störung der Schlafarchitektur, eine Tagesmüdigkeit, kognitive Störungen und Infekte der oberen Atemwege. Die Hypoventilation führt damit zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität und ist das lebenszeitbegrenzende Moment der ALS. Die bisher etablierten Verfahren zur Behandlung der Hypoventilation sind die Maskenbeatmung (intermittierende nicht-invasive Ventilation) sowie die Tracheotomie (Luftröhrenschnitt) mit einer mechanischen Beatmung (invasive Ventilation). Die Parese und Atrophie des Diaphragmas können durch diese konventionelle Beatmungstherapie jedoch nicht verhindert oder verlangsamt werden.

Das Konzept des Zwerchfellschrittmachers besteht in einer elektrischen Stimulation des Diaphragmas, die zu einer Bewegung führt und damit einen „künstlichen Atemzug“ auslöst. Die elektrische Reizung erfolgt an der Stelle des Diaphragmas, an dem die verantwortlichen Nerven (beidseitiger N. phrenicus) mit dem Zwerchfellmuskel in Verbindung treten. Die Stimulation wird in dem Bereich des Diaphragmas durchgeführt, in dem sich der N. phrenicus im Atemmuskel verzweigt und die Nerven-Muskelverbindung aufbaut (Direkte Diaphragmastimulation, DDS). Die Zielstellung der DDS besteht darin, durch wiederholte Stimulationen des Zwerchfells einen „Trainingseffekt“ zu erzeugen und damit eine Prophylaxe für das Fortschreiten der Atemfunktionsstörung (Konditionierung) zu erreichen. Es handelt sich derzeit um ein experimentelles Behandlungsverfahren bei der ALS, bei dem die therapeutischen Effekte noch weitgehend unbekannt sind. De bisherigen Erfahrungen mit der DDS bei der ALS lassen die Vermutung zu, dass die Progressionsrate der Atemfunktionsstörung reduziert werden kann. Dabei ist die Verzögerung bis zu einer erforderlichen Maskenbeatmung oder eine invasiven Ventilation denkbar. Grundsätzlich ist eine kombinierte Anwendung der Maskenbeatmung in Verbindung mit der DDS möglich. Zu betonten ist, dass durch die DDS keine Heilung der ALS oder eine positive Beeinflussung der Extremitätenlähmungen zu erreichen ist. Es handelt sich um ein symptomatisches Behandlungsverfahren der ALS-Atemfunktionsstörung im Status eines individuellen Behandlungsversuchs.


Konzept der Zwerchfellstimulation
Das Grundprinzip der DDS sieht vor, dass durch einen minimal-invasiven bauchchirurgischen Eingriff an der Unterseite des Zwerchfells 4 Elektroden befestigt werden. Die Elektroden stehen mit jeweils 1 Kabel in Verbindung, die durch die Bauchwand nach außen gelangen. Die Kabel können mit einem elektrischen Stimulationsgerät (NeuRx RA/4-System) verbunden werden. Das Stimulationsgerät sendet elektrische Impulse an die Elektroden im Zwerchfell, die zu einer Kontraktion des Diaphragmas führen. Das Stimulationssystem wird mindestens 4 x täglich für 30 Minuten aktiviert, um Kontraktionen des Diaphragmas auszulösen und damit eine Konditionierung dieses Muskels zu erreichen. Bei einer hinreichenden Verträglichkeit ist die Ausweitung der Stimulationszeit bis zu einer mehrstündigen Anwendung pro Tag möglich. Bei einer nächtlichen Atemfunktionsstörung kann die kontinuierliche DDS während der Nachtstunden von Vorteil sein. In diesem Fall geht die DDS über eine Konditionierung hinaus und trägt den Charakter eines interventionellen Behandlungsversuches.

Abb. 1 Legende: Grundprinzip der Zwerchfellstimulation: Schematische Darstellung des Brustkorbes und des Zwerchfells (rötlich). Das Stimulationsgerät (rechts) steht durch ein Verbindungskabel und durch 4 Elektroden (blaue Markierung) mit dem Diaphragma in Verbindung. Die elektrische Stimulation führt zu einer Muskelbewegung des Diaphragmas und damit zu einem künstlichen Atemzug.





Beschreibung des Zwerchfellschrittmachers
Das Stimulationssystem NeuRx RA/4 besteht aus einem Stimulationsgerät (Stimulator mit Batterie), den Stimulationselektroden und Verbindungskabeln sowie einer Steckerleiste der Kabel (Konnektor). Das Stimulationsgerät befindet sich außerhalb des Körpers und kann über Verbindungskabel mit den zuvor implantierten Stimulationselektroden am Zwerchfell in Verbindung gebracht werden. Die Verbindung zwischen dem Stimulationsgerät und den Stimulationselektroden wird nur dann hergestellt, wenn eine Stimulation durchgeführt wird („Stimulationssitzung“). Außerhalb der Anwendung wird das Gerät entfernt, so dass kein zusätzliches Gerät am Körper getragen werden muss. Das Stimulationsgerät hat die Abmaße eines größeren Mobiltelefons (Abb. 2)

Abb. 2: Stimulationsgerät und Steuerungseinheit:
Die Abbildung zeigt das Stimulationsgerät des Zwerchfellschrittmachers (Abbildung oben) für den Patienten. Die Bedienung erfolgt ausschließlich durch 2 Tasten, die gleichzeitig gedrückt werden müssen (Ein- und Ausschalten). Die Festlegung der individuellen Stimulationsparameter erfolgt durch den Arzt mit Hilfe einer Steuerungseinheit (Abbildung unten) mit der eine Programmierung des Stimulators vorgenommen werden kann.

Die Operation
Die Elektroden werden durch ein minimal-invasives Verfahren am Zwerchfell implantiert. Der operative Eingriff der Elektrodenimplantation besteht in einer Laparoskopie (Bauchspiegelung), die von spezialisierten Ärzten in der Chirurgischen Klinik durchgeführt wird. Die Operation wird ein einer Vollnarkose realisiert, so dass während des Eingriffs kein Bewusstsein und kein Schmerzempfinden besteht. Nach Einleitung der Narkose werden mehrere kleine Schnitte in die Bauchhaut vorgenommen, die wenige Zentimeter lang sind und für die Einführung von Operationsinstrumenten geeignet sind. 

Während der Laparoskopie führen der Chirurg und der Neurologe mehrere Probestimulationen des Zwerchfells mit einem speziellen Instrumentarium durch. Ziel der Probestimulation ist die Identifizierung derjenigen Lokalisationen am Zwerchfell, die den optimalen Stimulationseffekt zeigt. Dabei wird angestrebt, dass eine elektrische Stimulation des Zwerchfells eine möglichst starke Kontraktion bewirkt. Von mehr als 10 Probestimulationen werden insgesamt 4 Orte ausgewählt, die eine optimale motorische Antwort der elektrischen Stimulation erzeugen. An diesen Lokalisationen erfolgt die Implantation der endgültigen Stimulationselektroden. Dabei werden jeweils 2 Elektroden auf der rechten und linken Seite des Zwerchfells eingebracht. An den Stimulationselektroden sind sehr dünne, aber belastungsfähige Kabel befestigt, die durch eine gemeinsame Austrittsstelle nach außen gelangen und dort mit dem Stimulationsgerät verbunden werden. Die Länge der Operation ist von individuellen Faktoren abhängig und kann zwischen 2-4 Stunden betragen. Eine übliche Operationszeit umfasst 2.5-3 Stunden.

Abb. 3: Operationssituation der minimal-invasiven Chirurgie einer Zwerchfellschrittmacherimplantation Übersicht über das Operationsfeld einer Zwerchfellschrittmacherimplantation durch die chirurgische „Schlüsseloch-Technologie“. Durch kleine Hautschnitte werden Instrumente in den Bauchraum unterhalb des Zwerchfells eingebracht, mit denen die Stimulationselektroden in den Zwerchfellmuskel implantiert werden.

Risiken und Belastungen durch die Operation
Durch die Implantation von Elektroden in das Zwerchfell kann es zu einem Druckausgleich und Lufteintritt in den Brustkorb kommen (Pneumothorax), der zu einer Einschränkung der Atemfunktion führen kann. In der Mehrheit ist im Fall  einer Beeinträchtigung der Atemmechanik durch den Pneumothorax eine Absaugung der überschüssigen Luft im Brustkorb erforderlich und möglich (Bülaudrainage). Die Absaugung wird bereits während der Operation eingeleitet und für 1-2 Tage nach Operation durch eine Absaugpumpe am Krankenbett durchgeführt. Es handelt sich um eine etablierte und sichere Methode, um einen Pneumothorax zu behandeln. Die Häufigkeit des Pneumothorax ist bei der DDS sehr hoch, da das Zwerchfell nur wenige Millimeter im Durchmesser umfasst und die Implantation der Stimulationselektroden sehr leicht zu einem Luftdurchtritt führen kann. Daher ist mehrheitlich mit einem Pneumothorax im Zusammenhang mit einer Zwerchfellschrittmacherimplantation zu rechnen. Weitere Risiken der DDS betreffen eine Infektion und die Verletzung des Zwerchfells. Infektionen der Implantationsstellen sind extrem selten. Die DDS wird bei anderen Erkrankungen außer der ALS bereits seit mehr als 20 Jahren praktiziert, so dass bereits umfangreiche Erfahrungen zu dieser Methode bestehen, die ein sehr geringes Infektionsrisiko bestätigen. Im seltenen Fall einer Infektion wird eine Antibiotika-Therapie begonnen und die Entfernung der Elektroden durch eine erneute Laparoskopie erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit einer Infektion der Elektrodenaustrittsstelle an der Haut ist ebenfalls extrem gering. Ingesamt wird die Laparoskopie als ein minimal-invasives chirurgisches Verfahren eingeschätzt und mit geringen Operationsrisiken verbunden. Die Verletzung des Zwerchfells durch die Stimulationselektrode ist grundsätzlich denkbar. In der bisherigen klinischen Praxis wurde kein Einzelfall einer Zwerchfellverletzung beschrieben. Insgesamt ist von einer extrem seltenen Komplikation auszugehen.

Diagnostik vor der Implantation des Zwerchfellschrittmachers
In Vorbereitung auf die geplante Operation sind mehrere diagnostische Untersuchungen erforderlich, um die Sicherheit und Effizienz der Zwerchfellstimulation zu gewährleisten. Die erforderliche Diagnostik ist im Rahmen einer stationären Behandlung erforderlich, die einen Krankenhausaufenthalt bereits 2-3 Tage vor dem Operationstag beinhaltet.
Die folgenden Untersuchungen sind im Vorfeld der Operation geplant:

• Untersuchung der Atemkapazität (Vitalkapazität)
• Elektrokardiographie (EKG)
• Röntgenuntersuchung des Brustkorbes (Röntgen des Thorax in 2 Ebenen)
• Durchleuchtung des Brustkorbes (Thoraxdurchleuchtung) zur Feststellung der Zwerchfellbeweglichkeit
• Labordiagnostik
• Kardiologische Stellungnahme
• Anästhesiologische Stellungnahme (Risikoeinschätzung durch den Narkosearzt)

Dauer der stationären Behandlung
Die Gesamtdauer der stationären Behandlung einschließlich der postoperativen Intensivüberwachung und der Behandlung auf einer neurologischen Normalstation umfasst 3-4 Tage. Mit dem Zeitraum der voroperativen Diagnostik ist mit einem Krankenhausaufenthalt von insgesamt 6-7 Tagen zu rechnen. Dabei ist zu betonten, dass durch individuelle Besonderheiten eine Verkürzung oder Ausweitung der stationären Behandlungsdauer erforderlich sein kann.
    

Nachsorge nach Implantation des Zwerchfellschrittmachers
Am Operationstag sowie am 1. postoperativen Tag kann eine Überwachung auf einer Intensiv-Therapie-Station (ITS) erforderlich sein. Die Entscheidung über eine ITS-Behandlung wird in Abhängigkeit der individuellen Symptome und des Risikoprofils entschieden. 1-2 Tage nach Implantation der Stimulationselektroden wird eine erstmalige Nutzung des Stimulationssystems vorgenommen. Dabei wird eine Kabelverbindung zwischen dem externen Stimulator und den Stimulationselektroden mit den entsprechenden Verbindungskabeln hergestellt. Dann werden die Stimulationsparameter (Intensität und Frequenz der Stimulation) eingestellt und hinsichtlich der Verträglichkeit überprüft. Mögliche Nebenwirkungen kann eine Missempfindung des Zwerchfells (wie „das Berühren eines elektrischen Weidezaunes“) oder eine unwillkürliche Muskelkontraktion im Rückenbereich sein. Die Einstellung der Stimulationsparameter wird durch den behandelnden Neurologen der ALS-Ambulanz mit Hilfe einer speziellen Steuereinheit vorgenommen. Anschließend wird eine Schulung des Patienten und der Angehörigen mit den folgenden Themen vorgenommen:

• Reinigung der Haut an der Hautaustrittsstelle
• Reinigung und Behandlung der Stimulationskabel
• Umgang mit dem Stimulationsgerät
• Befestigung und Entfernung der Kabel am Stimulationsgerät und Batteriewechsel
• Durchführung einer Stimulationssitzung
• Dokumentation der Stimulation im häuslichen Bereich

Handhabung des Zwerchfellschrittmachers
Einschränkungen durch die DDS für die Alltagsaktivitäten und täglichen Verrichtungen ergeben sich nicht. Die Körperwäsche einschließlich des Duschens und des Schwimmens ist nach Abschluss der Wundheilung uneingeschränkt möglich. Begrenzungen ergeben sich nur während des Zeitraums der Stimulation, da in dieser Phase das Stimulationsgerät am Körper getragen werden muss.

Abb. 4: Detailansicht der Stimulatorverbindung:
Die Stimulationselektroden im Zwerchfell stehen über Verbindungskabel mit der Außenseite des Körpers in Verbindung und führen zu einer Steckerleiste (orange). An diesem Verbindungsstück kann die Verbindung zum Stimulationsgerät hergestellt werden (graues Kabel).

Nach der Einführung in die Handhabung des Zwerchfellschrittmachers kehren Sie mit dem Stimulationsgerät nach Hause zurück. Die Zwerchfellstimulation erfolgt, in dem Sie das Stimulationsgerät mit den Kabeln verbinden und einschalten. Die Inbetriebnahme der Stimulation ist durch einen einfachen Knopfdruck möglich. Eine technische Expertise oder Programmierung des Gerätes ist seitens der Patienten nicht erforderlich. Die Stimulationsdauer beträgt pro Anwendung 30 Minuten. Nach Beendigung der Stimulation wird das Gerät ausgeschaltet und wieder von den Kabeln entfernt. Auf diese Weise wird eine Stimulation zunächst 4mal täglich für jeweils 30 Minuten durchgeführt („Stimulationssitzung“). Bei einer stärkeren Beeinträchtigung der Atemfunktion kann eine Intensivierung der DDS und Ausweitung der Stimulationsparameter vorgenommen werden. So ist eine mehrstündige Stimulation pro Tag und eine kontinuierliche Stimulation während der Nachtzeiten möglich. Die Stimulationszeiten werden mit dem behandelnden Neurologen der ALS-Ambulanz auf einer individuellen Basis vereinbart.

 Die Dauer der täglichen Stimulation wird von Ihnen dokumentiert, indem die Uhrzeit des Ein- und Ausschaltens in einem Tagebuch eingetragen wird. Dieses Tagebuch bringen Sie zu Ihren Ambulanzvisiten mit, so dass ggf. die Stimulationszeiten und die elektrischen Parameter verändert werden können. Nach erfolgter Operation wird eine ambulante Vorstellung zunächst im Abstand von 1 Monat erforderlich sein. Im weiteren Krankheitsverlauf wird bei einer etablierten Zwerchfellstimulation die Anzahl der Visiten reduziert, so dass größere Beobachtungsabstände mit ambulanten Visiten von 3 Monaten möglich sind.